陆正奇教授：动脉硬化性脑小血管病治疗进展

脑小血管病是指各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征。动脉硬化性脑小血管病（aCSVD）是与年龄及高血压等脑血管病危险因素相关的脑小血管病类型，占脑小血管病的70%~80%。aCSVD临床上出现认知障碍和痴呆、步态异常、运动障碍、尿潴留、情绪异常和人格障碍等进展性病程，临床致残率高。

下面主要介绍aCSVD近年来的治疗进展。

控制血压

对于年龄和血管危险因素相关性脑小血管病，无论是一级预防还是二级预防，高血压都是最重要的、可控的危险因素，控制血压可预防脑梗死或脑出血的发生。

对于存在aCSVD的患者，是否强化降压治疗更为有效，尚无足够证据。在SPS3的相关研究中，3020例缺血性皮质下小卒中患者接受降压治疗，根据收缩压靶目标的不同将其分为两组，降压目标分别为≤130 mmHg和130~150 mmHg，随访12个月，降压目标为<130 mmHg组的缺血性卒中发生率降低，但差异无统计学意义，出血性卒中的发生率却得到了显著下降。因此，对新发皮质下小卒中的患者，可以考虑更为积极的降压方案，将收缩压降至130 mmHg以下。

除了要求常规的降压达标以外，建议选用减少血压变异性的药物，如长效钙通道阻滞剂（CCB）和肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂。β受体阻断剂降低了心率的自动调节能力，会增加血压变异性。有证据显示，CCB类药物可以减少访视间患者的血压变异性，血管紧张素转化酶抑制剂则可减少体位变化过程中患者的血压变异。

脑小血管病变可引起脑血流自动调节障碍，过度降低血压或者在治疗其他疾病时引起血压降低，会加重患者的临床症状，最常见的是与直立体位相关的头晕、行走不稳加重等。纠正过低血压可以明显减轻症状。

控制血糖

国内外多项证据显示，糖尿病、糖尿病前期、胰岛素抵抗与缺血性卒中发生、复发与死亡等不良结局显著相关。多项大型研究结果均未显示强化降糖降低大血管疾病风险，也没有降低全因死亡或卒中风险，却显著增加严重低血糖风险。

研究表明，严格控制血糖使HbAlc<6.5%，发生血管事件等复合终点显著减少。总体建议目标HbAlc≤7%，但要进行个体化调整。对于病程短、没有合并症、预期寿命长和不伴有明显心血管疾病的患者，如能避免低血糖或其他不良反应，可考虑更严格的血糖控制目标（HbAlc 6.0%~6.5%）。而对于高龄、预期寿命有限或存在严重合并症的患者，则推荐HbAlc目标值7%~8%，甚至8%~9%以减少低血糖的发生。

防止糖尿病前期进展为糖尿病，生活方式干预被认为是最安全有效的方法。糖尿病预防项目（DPP）研究结果表明，强化生活方式干预和二甲双胍均能预防糖耐量受损向糖尿病发展，强化生活方式干预优于二甲双胍，而二甲双胍耐受性好、价格便宜。我国大庆研究经过23年随访发现，对糖耐量受损患者进行生活方式干预可显著降低远期糖尿病、心血管事件及死亡的风险。

近年来，几项新的大型临床试验为合并糖尿病的缺血性卒中患者降糖药物选择提供了新证据。吡格列酮能使有卒中病史的患者再发卒中风险相对降低47%，使卒中、心肌梗死或血管性死亡的相对风险降低28%，在6个月内缺血性卒中合并胰岛素抵抗但无糖尿病的患者中，吡格列酮相比安慰剂使卒中复发或心肌梗死风险降低24%，且吡格列酮对糖尿病合并血管性认知障碍有效。

几项大型临床试验研究结果表明，糖尿病患者应用卡格列净（即钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂）或恩格列净可显著降低血管事件和死亡风险。

抗血小板药物

鉴于aCSVD发病机制中有小血管闭塞、血栓形成和血小板活化的参与，使用抗血小板药物有一定的理论根据。对于症状性新发皮质下小梗死灶的二级预防仍然需要选用抗血小板药物，可以选用的药物包括阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑。

对于合并大动脉粥样硬化，且脑白质病变合并少量微出血灶（5个以下）的患者，可以使用阿司匹林防治缺血性卒中。但是当脑白质病变合并多个微出血灶（5个以上）时，应该慎用阿司匹林作为抗血小板药物。多项研究结果显示长期联合使用两种抗血小板药物会增加脑出血的风险，弊大于利。SPS3研究结果显示，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗，并不能减少脑卒中的复发风险，反而增加了脑出血的风险。很多症状性皮质下小梗死的患者可能同时合并多发腔隙、白质高信号、微出血，在CSP2的亚组分析中，78%的出血性卒中发生在腔隙性脑梗死患者中。

对于合并脑微出血但仍需要抗血小板治疗的的患者，相对于阿司匹林，西洛他唑出血性风险更小。在PICASSO队列中，对合并脑微出血亚组进行分析发现，与阿司匹林相比，西洛他唑随后发生脑出血的相对风险降低了92%，高于先前荟萃分析中观察到的73%，该分析包括了更多样化的缺血性卒中亚型患者。在亚洲人群的多中心队列研究中，与阿司匹林相比，西洛他唑的出血性卒中风险降低。

2023年5月24日发表在JAMA Neurology上的一项研究发现，单硝酸异山梨酯（ISMN）可减少复发性卒中和认知障碍，西洛他唑可减少依赖性，ISMN联合西洛他唑治疗可减少不良血管、依赖性和认知结局的综合结果。该二期随机临床试验证实了在腔隙性缺血性卒中患者中刺激NO和前列环素通路药物的可行性。

抗凝治疗

他汀类药物

脑小血管病的主要病理改变并非动脉粥样硬化，至今没有针对脑小血管病是否应使用他汀类药物的临床研究。使用他汀类药物是否会增加脑出血至今也没有定论。穿支动脉起始部微粥瘤也可表现为小动脉病变，临床较难鉴别，使用他汀类药物对此类患者可能有效。

脑白质病变的治疗

aCSVD引起的脑白质变性是由于动脉硬化，管腔狭窄引起血脑屏障（BBB）破坏，炎症、氧化应激、轴突变性，继发性髓鞘脱失等病理损伤。抗氧化应激可以改善BBB通透性并发挥内皮保护作用，基于上述病理机制在临床实践中可采取下列治疗方案：

①硫辛酸——进入体内后可转化为二氢硫辛酸，可减少蛋白质糖基化，抑制醛糖还原酶，清除机体多种氧化应激产物及氧自由基，减轻机体氧化反应。

②辅酶Q10——在体内呼吸链中质子移位及电子传递中起重要作用，它是细胞呼吸和细胞代谢的激活剂，也是重要的抗氧化剂和非特异性免疫增强剂。

③银杏二萜内酯类药物——银杏萜类化合物具有拮抗血小板活化因子受体、抗炎、抗氧化、减少BBB通透性和减少神经元凋亡等多种生物活性。考虑该药物的抗血小板作用，对于脑出血、明显脑皮质表面铁沉积、短暂性局灶性神经系统发作的患者慎用，脑白质损伤患者可以使用。

④甲钴胺——是维生素B12的衍生物, 其中的甲基团成分能够参与甲基转化和脂类、蛋白质以及核酸代谢过程，对于神经细胞器内蛋白质、核酸和卵磷脂的合成具有显著作用，可促进受损神经修复。同时可以有效清除同型半胱氨酸介导的线粒体超氧化物发挥内皮保护作用。

编辑 | 董晓慧

校对 | 仇俊鑫