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1、2021年春天,加拿大医学健康领域重大奖项“小诺贝尔奖”盖尔德纳奖揭晓。其中,该国际奖授予了三位在糖尿病和肥胖药物研究方面做出重大贡献的学者。马萨诸塞州总医院的Joel Habener、多伦多大学的Daniel Drucker 和哥本哈根大学的Jens Juul Holst。
2、三人于20世纪70年代和80年代开始研究胰高血糖素样肽,并确定胰高血糖素样肽-1,即GLP-1,是一种在肠道中产生的激素,可以促使胰岛分泌胰岛素。模仿GLP-1功能的药物称为GLP-1受体激动剂。它们上市后取得了巨大成功,获得了数十亿美元的市场份额,并改变了糖尿病和肥胖症的治疗方式。此类药物首次安全、持续地显着减轻体重,甚至最近有报道称它可以预防与肥胖相关的心脏病。数以千计的患者正在服用此类药物,人们猜测这一发现最终将获得诺贝尔奖。
3. 然而,这个激动人心的科学发现故事中缺少了一位重要的参与者:斯维特兰娜·莫伊索夫(Svetlana Mojsov),她现在就职于洛克菲勒大学。她于20 世纪80 年代在麻省总医院工作,并发表了有关GLP-1 的重要早期文章。但这项关键专利最初并没有以莫伊索夫的名字命名,她后来获得了共同发明权。
4. 在单独探索GLP-1 之前
5、七十多岁的莫伊索夫说:“这关系到整个故事的完整性,需要解释清楚。我仍然不明白为什么我被排除在外。” 1972年,莫伊索夫从贝尔格莱德(当时的南斯拉夫)毕业,来到洛克菲勒大学攻读研究生课程,并在那里获得了化学学士学位。她回忆说,她在洛克菲勒住的单身宿舍相当豪华:“从房间里就能看到花园,绿油油的,很漂亮。”莫伊索夫被布鲁斯·梅里菲尔德的实验室所吸引,这位著名的化学家后来因开发合成肽(蛋白质的小片段)的有效方法而获得诺贝尔奖。在梅里菲尔德的实验室中,莫伊索夫专注于胰高血糖素,这是一种由胰腺释放的抑制胰岛素的激素。胰岛素会降低血糖,而胰高血糖素会升高血糖。当时,科学家认为抑制胰高血糖素可以治疗2型糖尿病。验证这一假设需要一种稳定的胰高血糖素生产方法。许多科学家努力尝试用梅里菲尔德首创的方法合成胰高血糖素,但都失败了。 “人们说这是不可能的,”当时也在梅里菲尔德实验室的化学家乔治·巴拉尼说,“但斯维特兰娜做到了。”与莫伊索夫合作,两人建立了长达50年的友谊,是科学界的知己。 “她非常善良、非常谦虚、充满好奇心。”巴拉尼在莫伊索夫撰写论文时帮助她提高了英语语言技能;两人也都喜爱歌剧和芭蕾舞,偶尔在演出中偶遇。莫伊索夫在上学时遇到了她未来的丈夫、免疫学家米歇尔·努森茨威格(Michel Nussenzweig),当时他在纽约大学医学院并在洛克菲勒大学攻读博士学位。莫伊索夫回忆说,他会给她泡茶,以缓解写论文的压力。在继续接受科学训练的同时,莫伊索夫掌握了胰高血糖素合成,并继续在梅里菲尔德实验室担任博士后,完善他的实验技能。 20世纪80年代初,Nussenzweig和Moisov双双加入麻省总医院,前者担任住院医师,后者担任内分泌科讲师。此外,莫伊索夫还担任内分泌科科学家合成肽的新部门的负责人。据她说,完成这些任务“老实说并不耗时”,她能够继续她的研究。她只有一张实验台,只能请一名技术人员,但她想继续探索的是一种当时还很神秘的肽:GLP-1。
使用抗体捕获大鼠肠道中的GLP-1 片段
6. GLP-1注射结果完美
7. 当Weir将Moisov合成的GLP-1注射到大鼠胰腺中时,胰岛素产量开始增加。 “我们开始逐渐减少注射肽的量。”韦尔震惊了:几乎微量的GLP-1就有效果。 Moisov 测量了GLP-1 的输注量,以确认其与胰岛素反应一致。 “两种激素几乎同时发挥作用,实验结果非常完美。”
8. 明星药物的基石20 世纪80 年代,Svetlana Moisov 是一小群试图破译激素胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 生理功能的科学家之一。此后,研究人员和制药公司以此为基础开发出了重磅肥胖和糖尿病明星药物。
9.南森认为,他和莫伊索夫只是“配角”,哈布纳是“第一个找到前进方向的人”,正是他破译了GLP-1的意义。
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